之前小编已为大家带来《【医械检测科普系列之16】样品制备与参照材料》，本期推出的是16886中第16部分降解产物与可沥滤物毒代动力学研究的设计相关内容，包括降解产物与毒代动力学研究的设计原则、试验方法指南、具体试验类型指南等。想要复习过往内容的小伙伴请戳这里《【医械检测科普系列之16】样品制备与参照材料》。

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大多数医疗器械在使用中都存在潜在危害，其从材料中释放的可沥滤物（如残留催化剂、加工助剂、残留单体、填充物、抗氧化剂、增塑剂）和/或迁移出的降解产物在体内有可能产生不良作用。

医疗器械安全性评价的关键是要考虑材料在体内的稳定性以及预期和非预期的可沥滤物与降解产物的去向。毒代动力学描述了外来化合物随着时间的变化在体内吸收、分布、代谢和排泄的情况，因而其在评价医疗器械开发中所用材料的安全性和阐明所观察到的不良反应的机理方面具有重要价值。

GB/T 16886的本部分给出设计和实施医疗器械毒代动力学研究的原则，小编已为您梳理出其中的重点内容???：

一、毒代动力学研究中应考虑的情况

• 化学表征可识别化学危害（潜在风险），宜在毒代动力学研究之前考虑。
• 毒代动力学研究的必要性应结合器械的预期使用并考虑最终产品及其化学组成成分、预期和非预期的可沥滤物及降解产物。还宜考虑活性组分与可沥滤物和/或降解产物之间的毒代动力学相互作用。
• 经适当确认、具有合理性、可操作性、可靠性和重现性的体外方法应优先于体内试验考虑。
• 应考虑毒代动力学研究的情况：

1. 器械设计为生物可吸收的；
2. 器械是永久接触植入物，并已知或很可能有明显的腐蚀（金属材料）或生物降解，和/或可沥滤物从器械中迁移出；
3. 在临床使用中，很可能或已知从医疗器械中释放出大量具有潜在毒性或反应性的降解产物和可沥滤物进入人体；
4. 很可能或已知从医疗器械中释放出大量活性组分。

• 不需进行毒代动力学研究的情况：

1. 已经有与降解产物、可沥滤物和活性组分相关的充分的毒理学数据或毒代动力学数据；
2. 某一特定器械降解产物和可沥滤物达到的或期望的释放速率已经被判定为满足临床接触安全水平；
3. 根据历史经验，证明降解产物和可沥滤物的临床接触是安全的。 

• 一般情况下，从金属、合金和陶瓷中释出可沥滤物和降解产物的浓度太低，不能进行毒代动力学研究。
• 材料为复合物且含有的产物是内源性的或类似于内源性的产物，两者不能通过分析加以区别时，毒代动力学研究一般不可行。

 二、毒代动力学研究的设计原则

• 宜根据具体情况设计毒代动力学研究，研究开始之前应写出研究方案，该方案应明确包括方法在内的研究设计。
• 宜考虑沥虑物研究的结果，以便明确用于毒代动力学研究的方法。还要考虑材料的化学、理化性能、表面形态以及可沥滤物的生化性能方面的信息。
• 进行毒代动力学研究时，推荐使用已确定具有潜在毒性的可沥滤物或降解产物。但对混合物的毒代动力学的研究可能需要在特定条件下进行。在特殊情况下可使用材料或器械的浸提液、研磨物或粉状物，并应在研究设计中加以论证。
• 分析方法应能检出并表征生物体液或组织中的降解产物、可沥滤物和代谢物。
• 研究设计应说明生理体液、组织或排泄物要测定的分析水平。
• 研究报告应包括被分析物在样品内的结合情况（例如含量和亲和性）的信息，并证实这种结合不会导致低估被分析物的浓度。
• 要测定动力学参数，宜测取足够多的数据点，各数据间的间隔要合适。

  三、试验方法指南

• 一般考虑

• 宜采用一种适当的物种与性别进行研究，环境条件宜符合护理和使用动物导则中建议的条件。在每次研究期间，动物应随机分组。
• 试验物质的放射性标记应根据试验物质的分析方法、代谢作用和代谢部位确定，还应了解其特异性活性和放化纯度。
• 试验物质宜通过适当的途径给入体内，其给入体内途径宜与医疗器械的应用相关联。试验物质的制备宜考虑其理化特性，选择适宜的介质，采用适当的途径和给入剂量。宜了解并报告在拟定接触条件下样品的稳定性。
• 在剂量平衡时，动物只能置于代谢笼中。
• 尿液和粪便宜收集在一低温容器内（或放入含有对分析无干扰的防腐剂的容器），防止排泄后维生物引起的或自发性改变。采集用于全血或血浆分析的血液时宜加入适宜的抗凝剂。
• 宜尽量从试验前的动物上采集对照物，如果在有些研究中做不到从试验动物中采集到对照物（如组织），则宜从对照组中采集。
• 采集时间宜根据所进行的研究类型来确定。
• 试验报告应包括下列相关信息：

1. 动物品系和来源、年龄、性别、环境条件、饮食；
2. 试验物质和试验样品、纯度、稳定度、组成、给入量；
3. 试验条件，包括给入途径；
4. 检测方法、浸提液、检出法、确认方法；
5. 材料回收率；
6. 按每一时间点所对应的结果绘制坐标图；
7. 质量标准或良好实验室质量管理规范符合性声明；
8. 结果讨论；
9. 结果解释。

• 具体试验类型指南
• 总则

• 在设计研究时，宜注意能为风险评定提供必要信息。通常，不必对所有的方面都进行研究。
• 根据研究的设计，可测定若干动力学参数，若只能对某一特定的分子类型测定动力学参数，测定方法必须对该分析类型具有特异性和灵敏性。在测定动力学参数时宜采用适当的动力学模型。

• 吸收

• 吸收取决于给入途径、实验物质和介质的物理化学形态，可从血液、血清、排泄物和组织浓缩物中对吸收进行估算，可考虑采用完全生物利用度进行研究。
• 要根据其他所需信息、放射标记材料的利用率以及检测方法来选择合适的研究类型。
• 在动力学参数研究中，只有在吸收期采集足够多的样本，才能可靠地估算吸收速率常数。
• 分布
• 分布研究通常需要放射性标记的化合物，研究可包括：
  

  定量研究：被切取组织内的测定水平；
  

  定性研究：使用全身放射自显影术（WBA）；
  

  半定量研究：使用分级的WBA参照剂量。

• 分布研究中的采样时间取决于试验物质的消除情况。
• 测定方法的灵敏性通常是分布研究中的主要决定因素。
• 代谢和排泄
• 在整个研究过程中代谢笼宜能分别收集尿液和粪便。
• 宜保留每只动物尸体和/或靶器官用于分析，并采集血液用于分析血浆和全血浓缩物，宜收集代谢笼和固定动物器械的洗涤液并保留有代表性的部分用于分析。
• 当使用放射标记过的化合物时，试验物质的回收率或计算出的回收率在（100±10）%为宜。
• 宜测定生物环境中的放射活度，此放射活度代表的是化合物和代谢物混合浓度，不能从中导出动力学参数。

原文来源：GB/T 16886.16-2013

全文整理：苏州大学卫生与环境技术研究所

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